射波刀或伽玛刀主要是局部控制病灶,6个月的局部控制率可以达到90%,12个月局部控制率是75%。但是后续有复发的可能。但是一年以后病情有45%的概率出现进展。 局部治疗可以改善症状,但是按照目前的研究数据可能无法延长生存时间。如果不进行化疗,50岁以上生活自理的人平均生存时间大概2-3年多。因此化疗对这个毛病比较重要,是可以延长寿命的关键。
服用替莫唑胺期间,最多发生的不良反应是恶心、呕吐。1、早上空腹服用,可以早晨6:00起床,服用止吐药(如昂丹司琼片等),6:30服用替莫唑胺,一小时后(7:30)进食早餐。2、晚上空腹服用,同样先服用止吐药,半小时后再服用替莫唑胺,服药后尽量不要再进食,这样既可以避免影响替莫唑胺的吸收,同时又可降低呕吐症状的发生。3、选择静脉用替莫唑胺,再配合止吐药,好处是即使呕吐也不会影响药物的效果。
对于第一次发现长了胶质母细胞瘤的患者,电场治疗联合TMZ,比传统的疗法能够延长患者寿命4个月。关键词:新发四级胶质母细胞瘤证据级别I级(证据级别高,可信)4个月的生命延长
【病例介绍】患者为14岁女孩,2015年2月25日突发晕倒,至当地医院急诊行头颅CT检查发现颅内出血(破入脑室)并进行脑室内出血外引流术(如图1)。出血后出现左侧肢体乏力。2015年3月2日DSA检查诊断为右基底节区脑动静脉畸形(bAVM)(如图4的A和B),由于畸形血管巢弥散无法行血管内栓塞术。图1:脑内自发出血。A:头颅CT提示右侧基底节出血,破入脑室内。然后行双侧脑室外引流术(B)。C:射波刀治疗后2年复查磁共振显示右侧基底节区脑软化,没有脑水肿。2016年3月30日患者来华山医院就医,由于脑动静脉畸形位于右侧基底节,无法手术和介入栓塞治疗。经过bAVM多学科讨论建议射波刀治疗。射波刀是一种新型立体定向放射治疗设备,由轻型直线加速器、机器人机械臂、治疗床、靶区定位追踪系统(target localization system)、呼吸追踪系统、治疗计划系统、计算机网络集成与控制系统组成。它使用面罩固定头颅,采用计算机立体定位导航和自动跟踪靶区技术,治疗中实时追踪靶区(肿瘤),然后从100多个节点对靶区实施聚焦照射。入院后完善检查,排除禁忌后制作头颅面罩,用于头部固定。考虑到患者的病灶位于右侧基底节区,并已经出现左侧肢体运动障碍,因此病灶位于右侧锥体束周围,治疗过程中可能损伤右侧锥体束从而造成患者左侧肢体运动障碍加重,遂2016年3月31日患者在我院行射波刀治疗前的多模态数据采集:头颅CT平扫和增强、MRI平扫、MRA增强以及磁共振DTI序列。然后将多种影像传输到射波刀Multiplan计算机工作站,在Multiplan上进行多模态图像融合,在融合图像上,可以清晰显示AVM和锥体束,明确锥体束和病灶的关系,勾画AVM靶区时,尽量避开锥体束,并在制定治疗计划时注意保护锥体束,从而使得AVM病灶得到最大的治疗剂量,同时对锥体束影响最小,保护患者的运动功能(如图2和3)。图2.射波刀治疗计划:用增强MRA水平位作为AVM的定位图像,粗的橙色曲线之内的区域为AVM的畸形血管巢靶区,70%的等剂量曲线覆盖AVM。A:水平位;B:冠状位,红色箭头处为粗大的引流静脉;C:矢状位图3:功能MRI显示的病灶及锥体束(箭头所示为锥体束)。A:水平位,AVM内的锥体束几乎缺失,但是锥体束在AVM周围,降低锥体束剂量;B:矢状位显示左侧锥体束完整。表明在中枢神经发育过程中,先发育了血管组织,然后发育了神经组织,在AVM内几乎没有神经传导束通过。按照神经组织的α/β=3,给与AVM周边剂量20Gy/2Fx(照射2次,每次10Gy),等剂量曲线为70%,中心剂量为28.57Gy。射波刀20Gy/2Fx相当于伽玛刀单次照射14.8Gy,由于分两次照射,使用的等剂量曲线为70%,目的是降低中心剂量,降低治疗后脑水肿。射波刀治疗后没有出现脑水肿,未再发生脑内出血,患者症状保持在射波刀治疗前的状态。图4:ABC:射波刀治疗前DSA显示右侧基底节区AVM,A:正位(前后位);B:侧位;C:侧位椎基底动脉和大脑后动脉。射波刀治疗后3年3个月复查DSA证实右侧基底节区AVM闭合消失(DEF)。射波刀治疗后3年3个月,局麻下行DSA检查,动态DSA证实AVM闭合消失,未见明显血管异常(如图4所示)。术后患者肢体障碍未见加重。讨论立体定向放射外科(SRS)已被广泛认为是治疗脑AVM的微创方法之一,但5-20%的患者具有发生放射性神经损伤的相关风险,特别是当AVM位于深部和重要功能区(如丘脑、基底节和中央前回)(1-4)。功能磁共振技术可以定位出功能区和白质纤维传导束,这些成像技术已应用于现代神经导航系统,并用于指导脑内功能区病变的手术切除(5-8)。立体3D成像数据与弥散张量成像(DTI)的融合应用于放射外科是一种很有前途的预防放射外科并发症的工具,它可以减少危及器官及重要组织的辐射剂量,包括重要的皮质区和皮质下神经传导束(8-11)。图5 患者女性,31岁因左侧肢体逐渐无力发现了右侧基底节区AVM,Spetzler-Martin V 级,右侧大脑前动脉和大脑中动脉和左侧大脑前动脉参与供血(A、B、C)。首先接受血管内栓塞治疗,之后利用功能MRI的DTI显示神经传导束与AVM的关系(D),分次射波刀治疗(3次照射,每天照射一次,中间休息1天),照射剂量22.5Gy/3F。联合治疗后,没有出现明显脑水肿,病人左侧肢体肌力逐步恢复正常。3年后复查DSA显示AVM缩小了90%(E、F、G、H)。病人继续观察随访中(引自《现代神经外科学》第三版)。2005年东京大学医院神经外科的KEISUKE MARUYAMA等首次报道将DTI应用在皮质脊髓束附近的AVM伽玛刀治疗计划制定中,但由于技术限制,无法进行实时图像融合(9)。2010年意大利射波刀中心的Conti A 等首次将功能磁共振和DTI应用于颅内病灶射波刀治疗计划的制定(10)。华山医院从2008年开始将功能磁共振应用于射波刀的治疗计划中,2013年将DTI应用于功能区AVM的射波刀治疗计划中。DTI技术能清晰显示锥体束,但是DTI显示的锥体束和锥体束的实际位置存在一定的误差。华山医院是将DTI信息融合在层厚1mm的3D磁共振导航序列结构图像,提高了DTI的精度和可信度。通过射波刀治疗后的随访,间接证实DTI的精度(如图5)。我们将融合有DTI信息的3D导航MRI图像直接传输到射波刀治疗计划系统(multiplan),然后与定位CT和定位MRI和定位增强MRA图像融合,在计算机上显示传导束,在制定治疗计划的时候能够实时直观的看到神经纤维束与病灶的关系。根据华山医院的经验,基底节锥体束的安全耐受剂量为:21 Gy/3F 和18Gy/2F。小结在精准医学时代,多模态神经影像融合于放射外科治疗计划的时代已经到来。特别是DTI能够对脑内白质传导束进行详细的可视化,并将其标记为关键结构,尽量降低其受照剂量,因此增加了立体定向放射外科治疗功能区AVM的安全性,降低了放射性并发症的风险。参考文献1.Pollock BE, Gorman DA, Brown PD. Radiosurgery for arteriovenous malformations of the basal ganglia, thalamus, and brainstem. J Neurosurg 2004; 100:210–214.2.Andrade-Souza YM, Zadeh G, Scora D, Tsao MN, Schwartz ML. Radiosurgery for basal ganglia, internal capsule, and thalamus arteriovenous malformation: Clinical outcome. Neurosurgery 2005; 56:56-64.3.Flickinger JC, Kondziolka D, Lunsford LD, Pollock BE, Yamamoto M, Gorman DA, Schomberg PJ, Sneed P, Larson D, Smith V, McDermott MW, Miyawaki L, Chilton J, Morantz RA, Young B, Jokura H, Liscak R. A multi-institutional analysis of complication outcomes after arteriovenous malformation radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 44:67-74.4.Maruyama K, Kawahara N, Shin M, et al. The risk of hemorrhage after radiosurgery for cerebral arteriovenous malformations. N Engl J Med. 2005; 352:146-153.5.Javadi SA, Nabavi A, Giordano M, Faghihzadeh E, Samii A. Evaluation of Diffusion Tensor Imaging-Based Tractography of the Corticospinal Tract: A Correlative Study with Intraoperative Magnetic Resonance Imaging and Direct Electrical Subcortical Stimulation. Neurosurgery. 2017 Feb 1;80(2):287-299.6.Pirotte B, Voordecker P, Neuroschl C, Baleriaux D, Wikler D, Metens T, Denolin V, Joffroy A, Massager N, Brotchi J, Levivier M. Combination of functional magnetic resonance imaging-guided neuronavigation and intraoperative cortical brain mapping improves targeting of motor cortex stimulation in neuropathic pain. Neurosurgery. 2005 Apr;56(2 Suppl):344-59.7.Petrella RJ, Shah LM, Harris KM. Preoperative functional MR imaging localization of language and motor areas: effect on therapeutic decision making in patients with potentially resectable brain tumors. Radiology 2006; 240:793–802.8.Ellis MJ, Rutka JT, Kulkarni AV, Dirks PB, Widjaja E. Corticospinal tract mapping in children with ruptured arteriovenous malformations using functionally guided diffusion-tensor imaging. J Neurosurg Pediatr. 2012 May;9(5):505-10.9.Maruyama K, Kamada K, Shin M, Itoh D, Aoki S, Masutani Y, Tago M, Kirino T. Integration of three-dimensional corticospinal tractography into treatment planning for gamma knife surgery. J Neurosurg. 2005 Apr;102(4):673-7.10.Conti A, Pontoriero A, Ricciardi GK, Granata F, Vinci S, Angileri FF, Pergolizzi S, Alafaci C, Rizzo V, Quartarone A, Germanò A, Foroni RI, De Renzis C, Tomasello F. Integration of functional neuroimaging in CyberKnife radiosurgery: feasibility and dosimetric results. Neurosurg Focus. 2013 Apr;34(4):E511.Sun L, Qu B, Wang J, Ju Z, Zhang Z, Cui Z, Jack Y, Ling Z, Yu X, Pan L. Integration of Functional MRI and White Matter Tractography in CyberKnife Radiosurgery. Technol Cancer Res Treat. 2017; Vol. 16(6) 850–856.
射波刀由直线加速器、机器人机械臂、治疗床、治疗计划系统、靶区定位追踪系统、呼吸追踪系统、计算机网络集成与计算系统组成。2020年华山医院射波刀治疗病人总量已经突破10000例。居世界第一。射波刀的发展史1987年:美国斯坦福大学神经外科医生Adler博士创立Accuray公司;1988年:John Adler Jr博士提出了一个概念:影像引导无框架立体定向放射外科;1992年:Adler及同事研制出设备,最原始的影像引导无框架立体定向放射外科设备beta system(射波刀雏形);1994年:射波刀开始治疗脑转移瘤病人;1999年:美国FDA正式批准射波刀用于治疗头部疾病;2001年:美国FDA批准射波刀用于治疗全身肿瘤;2002-2006年:射波刀控制系统、剂量计划系统、靶区追踪系统、脊柱追踪技术、呼吸追踪技术进一步升级;2004年:Accuray公司研发的呼吸追踪系统获得FDA准许治疗患者;2005年:Accuray公司推出了脊柱追踪系统;2006年:Accuray公司推出第四代射波刀G4,治疗床改为机器人控制床,准直器更换由人工改为电脑自动辨认与更换,同时Multiplan剂量计划系统问世;但第三代和第四代射波刀在治疗准确性上并无差别,第四代射波刀仅为过度产品,很快第五代射波刀问世。现在第六代射波刀M6已经问世。名人治疗股神巴菲特:2012年4月,确诊前列腺癌早期,尚未威胁生命,2012年秋在美国采用射波刀治疗,后期症状良好,没有任何不适,巴菲特本人笑称希望长寿。“苹果之父”乔布斯:“苹果之父”乔布斯在查出胰腺癌之后又活了八年时间,期间乔布斯接受了手术切除肿瘤、射波刀治疗和肝脏移植,这样的综合性治疗,才使得乔布斯抗癌八年。
2011年5月31日国际癌症研究署(IARC)将射频电磁场规定为人类可能致癌剂(Group 2B)。这一推论主要是基于INTERPHONE研究,这项研究发现最高级别的重度使用者(30min/d,持续10年)患瘤风险增加,但是较低的暴露不增加风险。同时其他研究也不能重复这一发现。且2008年INTERPHONE研究组发表声明认为长期的发现既可以是因果关系的反映也可以是人为的,因为病例组和对照组应答率有差异。可见,这一大型研究有难以回避的方法学缺陷。复旦大学附属华山医院神经外科龚秀复旦大学附属华山医院神经外科龚秀本文全面分析了当前可获得的流行病学数据。目前的最重要和全面的数据主要来自两方面,一是Hardell研究小组的研究,另一个是自国际癌症研究署的项目。Interphone项目是迄今最大型的病例对照研究,2000年开始启动,由来自13个国家的48位研究人员合作完成,历经11年,耗资2400万美元。该项目调查了手机使用对两种最常见的脑肿瘤:胶质瘤和脑膜瘤的潜在影响,共对14000名受访对象进行了跟踪研究,包括2765名胶质瘤患者、2425名脑膜瘤患者,及胶质瘤组的2708例对照和脑膜瘤的2409例对照。该研究涉及的病例之多、跟踪的时间之长,均为同类研究之最。截止2014年已经发表的Interphone原始研究共有15篇,8篇有关胶质瘤,该研究认为总体来讲手机使用与这两种肿瘤没有关系,但是高水平的暴露会提高胶质瘤发病率,但各种偏倚和错误给病因解释造成了困难。长期大量使用手机的可能效应还有待进一步研究。目前没有任何必要提示成年人限制使用手机。截止2014年已经发表的Hardell研究共有13篇,内容涵盖脑肿瘤、涎腺肿瘤、非霍奇金淋巴瘤和睾丸肿瘤等,8篇文献报道了胶质瘤的研究结果。该研究小组的研究还考虑到了地域或年龄因素,且病例组和对照组应答率均达到80%以上,但其缺陷是在研究中进行了较多的分组,使各组的病例数相对较少,某些情况下可能不能满足统计分析的需求。这两个最主要的研究小组结论并不一致,Interphone项目基本未得出有力的阳性结果,而Hardell小组则得出了一系列阳性结果。2011年Hardell等14将自己的研究与Interphone的研究做了对比,主要区别如下:前者包含无绳电话,后者不包含;前者包含20~29岁的年轻人,后者不包含;前者的对照是未使用手机者,后者是低剂量使用者;前者应答率更高;前者使用了盲法,后者未使用。所以,基本上目前大家公认Hardell的研究质量更高,结果也更具有参考价值。另外,目前关于儿童的研究尚缺乏。根据pew2009和2010年公布的调查结果,美国2004年青少年手机使用的比率是45%,此后,手机使用比率稳步提高,2006年63%,2008年71%,2010年75%。由于儿童颅骨更薄,头颅更小,大脑导电性更高,且正处于发育中,所以手机电磁辐射对于儿童的影响可能会更大。但是关于手机对儿童脑瘤的影响目前研究还比较少,Hardell等152004年发表了一项针对不同年龄组(20-80岁)的病例对照研究提示脑肿瘤与手机使用之间存在正性关系,20~29岁OR值最大,但该研究给出的OR值大多数不具有统计学意义,这可能与各组样本量均较小有关。所以,此研究还不能作为有力的证据证明年轻人更容易受到手机辐射的影响。第一个儿童研究CEFALO研究16发表于2011年,是一个包含丹麦,瑞典,挪威和瑞士四国的多中心研究。研究对象7~19岁。结果并没有发现手机使用可以导致脑癌发病率升高。但是Hardell等则认为能够从CEFALO的数据中发现一些支持手机使用可以脑癌发病率升高的端倪。哪些?本文提示手机使用与胶质瘤患病之间有统计学关联,并且有可能存在剂量反应关系。但是各研究之间异质性较大,异质性参数I2分别高达91%和84%,所以其结果仅供参考。而低级别胶质瘤各研究间同质性良好,合并OR值提示手机使用提高低级别胶质瘤患病风险,长期使用风险明显增加。对高级别胶质瘤则尚无证据证明其与手机使用相关。我们认为这种现象主要是由低级别胶质瘤与高级别胶质瘤本身的生物学差异所决定的。低级别胶质瘤为WHOⅡ级肿瘤,潜伏期长,呈慢性进展,更容易受到手机辐射这类可能的慢性致癌剂影响,并且其受影响病例也更容易被捕捉到。而高级别胶质瘤包括WHOⅢ级以及Ⅳ级的肿瘤。其中Ⅳ级中有原发性胶母和继发性胶母两种,相对于低级别胶质瘤,它们发病潜伏期普遍较短,虽然继发性胶母多继发于低级别胶质瘤或WHOⅢ级的胶质瘤。一般WHOⅢ级胶质瘤潜伏期和病程均比Ⅳ级者长,但研究中多把Ⅲ、Ⅳ级混在一起,无法分层分析。而原发性胶母则进展迅速,病程较短,潜伏期短,上述因素可能影响高级别胶质瘤与手机关系的分析。详细内容参照:龚秀,吴劲松,毛颖,周良辅.手机使用与胶质瘤发病率关系的荟萃分析,中华医学杂志,2014,94(39), 3102-3106.
手机电磁辐射对人体有危害的说法已是人所共知,而手机辐射对人体的危害程度到底有多大,一直是科学家们孜孜探寻的方向。其中,一度流行的“手机致脑癌说”在科学界引起了较大争议。美国民主党参议员、前总统肯尼迪惟一一个算得上长寿的弟弟爱德华·肯尼迪,2009 年8 月因脑癌去世,他的医生提出怀疑:爱德华·肯尼迪在政务活动中过于频繁地使用手机,是导致脑癌的一大因素。“手机致脑癌说”由此更是被推向争议的峰顶。手机是一种离人脑最近的电磁辐射源。其对人脑的危害程度关系到每一位手机使用者的健康。考虑到手机用户群庞大,全世界已超过50 亿,而恶性脑瘤致死性很高,预后极差。因而研究手机辐射对人体的影响对公众健康有重大意义。1 手机的背景,使用及增长情况手机自上世纪80 年代开始在欧洲推广使用, 90 年代中期用户迅猛增多,在世界范围普及开来, 目前全球手机用户已达到50 亿[ 1, 2]。据尼尔森中国手机使用情况调查报告[3],截止2010 年3 月,中国手机用户已经达到了7.55 亿人次,超过中国总人口数的一半。这一数字让中国成为了全球最大的手机设备市场。随着中国消费者可支配收入不断增长,手机在中国的普及率毫无疑问将进一步获得提升。根据尼尔森研究发现,中国手机用户的性别比例基本相当(女性占49%,男性占51%),25 至34 岁和35 至44 岁的成年人是最大的手机用户群,这2 个年龄段的用户比例分别占总用户数的23%,也就是说25 岁至44 岁的用户占总用户的46%。相对于中国,美国在2006 到2010 年间新增手机用户7000 万,截止2007 年美国已有手机用户2.5 亿。2 手机电磁辐射特性手机发射的电磁波,与自然界的可见光、医疗用的x 光,以及微波炉所产生的微波都属于无线电磁波,只是频率不同而巳。手机通信一般采用特高频(VHF)和超高频(uHF)频段,频率在数百MHz 到几个GHz。高频电磁辐射是遵循电磁辐射理论的。电磁辐射理论是麦克期韦在1865 年创立,并由赫兹在1887 年证实电磁波的存在而得到验证的。电磁辐射是带电粒子被加速的结果,其辐射能量以电磁波的形式存在。它的传播不需要物质媒介,可以在真空中进行。手机高频无线电波在介质中的传播.就是交变电场和磁场相互激励而向外扩散的结果。并且,位于电波传播空间中的任何物体都会对其施加或大或小的影响(例如山川、河流、树木、建筑物等地形地物,降雨、降雪等气候条件,以及终端移动速度和用户使用方式等手机状态)。3 人体(人脑)如何吸收手机辐射手机的使用具有其特殊性,即发射天线距离人体的头部很近.仅2~5 厘米,手机天线辐射直接作用于人脑部,人体处于近区辐射场之中,辐射与耦合、直接波与反射波、吸收与折射等作用极其复杂,形成人体邻近效应。人体的头部近似为一个吸收介质的椭球体(其长轴约一个波长),它吸收和散射手机天线发出的电磁披,产生射频电阻损耗,所以如果头部靠近天线,人体和导电机壳上会感应出电流.电流的耗散将改变原来的辐射图案形状,即收变了天线的辐射特性。人体的这种邻近效应会劣化天线的辐射效率.为此,在设计手机天线时,必须考虑并利用到人体邻近效应。这表明.用户已经充当了手机设备的天线部件。大多数手机天线是以对称振子为基础而发展成的各种形式的线状天线(即辐射元长度大大长于其直径),如鞭状天线和螺旋天线。由于手机使用中随时都可能改变位置和方向,故在水平面内设计为全向辐射(即没有方向性),但这使得天线的部分辐射能量穿过人脑,即使不会损害人体健康.也被浪费了。比如,美国移动电话研究指出,鞭状手机天线发射的微波,仅40%用于通信,60%的微波被人脑近距离吸收。北京交大的一项研究表明,手机辐射时有一半被人体吸收了,其中有四分之一被人脑吸收了。我国香港科研人员的测试显示手机在接通时产生的辐射比通话时产生的辐射高20 倍。有人指出人体对电磁辐射的吸收,可能是一种相干吸收,即一种典型的谐振现象。电磁波的电场极化沿人体轴线的方向,如果入射波长是人体高度的2.5 倍或5 倍,那么人体就会感应相当强的射频相干电流。若人体接地良好,则人体上的感应电流类似地面上的1/4 波长振子上的电流,若接地不好,则相当于谐振半波振子上的电流。研究发现,此时人体最大的射频能量吸收发生在人体组织最小截面处(如,脚脖子、颈.腹股沟等区域)。4 手机辐射如何影响人体(可能的生物学机制探讨)包括直接影响、间接影响和对代谢的影响,其中直接影响包括致热效应和非致热效应。一般来说,手机电磁辐射对人体的作用机理主要是致热效应和非致热效应。人体活性组织从电磁场所吸收的全部能量,最初用于增加人体组织细胞中的分子和离子的机械运动,如果这种机械运动是随机的,那么所有电磁能将被吸收转化为热,最终提高辐射组织温度。如果不是随机的而是相干的,则在转化为热之前,电磁能量可能支持某些生物化学作用(如酶的活性化),即非热效应。详细内容参照:龚秀,吴劲松,毛颖,周良辅.手机使用与胶质瘤发病率关系的荟萃分析,中华医学杂志,2014,94(39), 3102-3106.
2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)年度研究进展报告中将免疫治疗评为2015年癌症研究领域的最大进展。不同于传统化疗和靶向治疗,免疫治疗原理是通过克服患者体内的免疫抑制,重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤,是一种全新的抗肿瘤治疗理念。而这其中最有代表性的是PD-1/PD-L1免疫疗法。 说起PD-1/PD-L1免疫疗法,不得不说起本庶佑(Honjo Tasuku),日本医生、医学家,美国国家科学院外籍院士,日本学士院会员。现任京都大学客座教授。本庶佑于1992年发现T细胞抑制受体PD-1,2013年依此开创了癌症免疫疗法,功绩名列《Science》年度十大科学突破之首。是德国医学最高奖罗伯·柯霍奖的“科霍奖”得主。因PD-1、活化诱导胞苷脱氨酶的有关研究举世闻名,曾获得首届唐奖生技医药奖、京都奖以及华伦·阿波特奖等重要荣誉。获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。人体免疫系统中主要的“抗癌战士”称为“T细胞”,T细胞上有个蛋白叫做PD-1,然后肿瘤细胞便伸出一个PD-L1蛋白(是PD-1的配体),当两个小手(PD-1与PD-L1)结合后,便提供了抑制性信号,诱导了T细胞凋亡、抑制T细胞的活化和增殖。肿瘤细胞也就成功的进行了免疫逃逸。PD-1/PD-L1免疫抑制剂就是通过设计特定的蛋白质抗体,阻止PD-1和PD-L1的识别过程,部分恢复T细胞功能,从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。 2017年4月3日,由施贵宝公司推出的第一个PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射液(英文名Opdivo)治疗晚期非小细胞肺癌的5年生存数据被披露。在纳入的129名之前接受标准治疗无效的晚期非小细胞肺癌患者中(临床试验:CA209—003),使用Opdivo治疗后患者5年生存率高达16%。这就意味着,Opdivo将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率提高至8倍。2014年7月,Opdivo获得日本批准,2014年12月获得FDA批准在美国上市;2018年6月15日,中国食品药品监督管理总局正式批准PD-1抗体(中文商品名欧狄沃)上市,针对的适应症是“系统治疗的非小细胞肺癌(不包括敏感基因突变患者)”,意味着我国的肿瘤治疗真正进入了“免疫”时代。 目前,我国已批准两个进口的PD-1单抗药上市销售,国内有100多家企业投入了PD-1单抗研发。君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州四家公司申报了PD-1单抗上市申请,其中,信达生物的信迪利、恒瑞医药的卡瑞利珠已完成技术审评并离开了药审中心。截至目前,全球药品市场共有160多种PD-1新药获得上市或上市审批中,有超过1500个PD-1抑制剂的临床试验项目同时开展。
安维汀,贝伐珠单抗、也称为贝伐单抗,是世界首个抗肿瘤血管生成药物,是重组的人源化单克隆抗体,是一种分子靶向药。其由美国基因技术公司(Genentech)和罗氏公司(Roche)共同开发,于2004年2月26日首次在美国上市。2005年1月获欧盟批准上市。2010年4月2日在中国获批上市。安维汀通过精准靶向作用于抗血管内皮增生因子VEGF (vascular endothelial growth factor),阻断肿瘤新生血管生长,同时有20天的半衰期,能够持久抑制肿瘤的生长。所以安维汀能够作用于肿瘤生长的微环境,切断肿瘤的营养供给,同时对于正常细胞没有任何影响。其策略可谓是“断其粮草,不战而胜”。它进行过的临床试验多达上千个,是能够为肿瘤患者带来确定性获益的神药。目前获批的适应症一共有7个:转移性结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾细胞癌、脑胶质瘤、卵巢癌、宫颈癌。同时在国际上普遍使用该药治疗湿性老年黄斑病变。但罗氏药业旗下还有一款专门用于治疗眼疾的昂贵药物“乐明睛”(Lucentis,通用名为雷珠单抗,Ranibizumab),罗氏花了6年时间在开发乐明睛上,所以罗氏并不为安维汀申报新的适应症,使安维汀在眼科的使用遭遇合理性的挑战。言归正传,早期应用安维汀可以使肿瘤血管快速退缩,同时使存活的肿瘤血管结构从异常转为正常、降低肿瘤内压力,帮助化疗药物更好地到达肿瘤内部起作用;安维汀持续应用还可以持续抑制肿瘤血管的新生和再生,从而持续抑制肿瘤生长。安维汀主要机制如下:1、使肿瘤血管退化:在切断VEGF通路后,许多直径较小和效率较低的肿瘤血管被快速去除,正因为这一作用,安维汀在许多治疗方案中都能显著提高和保持肿瘤的治疗缓解率。2、使存活血管正常化:部分肿瘤血管退化的同时,许多存活的血管也受安维汀影响,内皮窗口和细胞间隙开始关闭,从而致使血管通透性下降。这将降低肿瘤组织内的压力,可以改善化疗药物向肿瘤组织内的传送。因此,安维汀可与化疗联用,使临床治疗效果最大化。3、持续抑制新生和再生血管生长:安维汀还可以持续抑制对肿瘤进展非常重要的血管芽生。在没有治疗的情况下,肿瘤血管分布增加,不受到任何抑制;但治疗后,肿瘤血管芽生被持续抑制。这种持续抑制新生和再生血管的能力可以有效控制肿瘤。在临床上,这些作用可能与长期观察到的安维汀治疗获益有关,包括更长的生存期和疾病进展的推迟。